Ziekte van Parkinson: waarom sterven hersencellen?
Onderzoekers hebben ontdekt dat een molecuul waarvan bekend is dat het belangrijk is voor andere celfuncties, ook kan dienen als doelwit tegen Lewy-lichaampjes, de giftige eiwitafzettingen die zich in de hersenen ophopen bij de ziekte van Parkinson.
Het molecuul, cardiolipine genaamd, is een essentieel membraancomponent van mitochondriën, de kleine krachtpatsers in cellen die ze energie geven en helpen bij het stimuleren van hun metabolisme.
Lewy-lichaampjes zijn een kenmerk van de ziekte van Parkinson. Ze bevatten giftige clusters van alfa-synucleïne en andere eiwitten die niet goed zijn gevouwen.
In een artikel dat nu in het tijdschrift is gepubliceerd Nature Communicationsbeschrijven onderzoekers van de Universiteit van Guelph in Canada hoe ze "een nieuw mechanisme" ontdekten waarin cardiolipine alfa-synucleïne vouwt.
Ze ontdekten ook dat cardiolipine alfa-synucleïne uit de toxische clusters 'kan trekken' en opnieuw kan opvouwen, waardoor de voortgang van de toxiciteit van het eiwit effectief wordt gebufferd of vertraagd.
"Identificatie van de cruciale rol die cardiolipine speelt", merkt senior studie auteur Scott D. Ryan op, die een professor is aan de afdeling Moleculaire en Cellulaire Biologie van de universiteit, "in het houden van [alfa-synucleïne] functionele middelen kan cardiolipine een nieuw doelwit voor ontwikkeling zijn. van therapieën tegen de ziekte van Parkinson. "
Alfa-synucleïne-mechanisme is onduidelijk
De ziekte van Parkinson is een hersenverslindende aandoening die na verloop van tijd erger wordt. De meest voorkomende symptomen van de aandoening zijn onder meer tremoren, spierstijfheid, verminderde balans en coördinatie en traagheid van beweging.
Het heeft ook symptomen die geen verband houden met beweging, waaronder - maar zijn niet beperkt tot - angst, depressie, slaapstoornissen, constipatie en vermoeidheid.
Wereldwijd leven meer dan 10 miljoen mensen met Parkinson, waaronder ongeveer 1 miljoen in de Verenigde Staten en 100.000 in Canada.
De ziekte treft meestal na de leeftijd van 50 jaar, hoewel het in 10 procent van de gevallen eerder kan ontstaan.
Het belangrijkste verschil tussen de ziekte van Parkinson en andere bewegingsstoornissen is dat de eerste wordt veroorzaakt door de dood van dopamine-producerende cellen in het substantia nigra-gebied van de hersenen.
Dopamine is een boodschappermolecuul, of neurotransmitter, die helpt om beweging te beheersen. Veel behandelingen voor het doel van Parkinson zijn het dopaminegehalte in de hersenen te verhogen.
Hoewel onjuist gevouwen alfa-synucleïne een kenmerk is van Lewy-lichaampjes - waarvan de aanwezigheid voorafgaat aan de dood van dopaminecellen bij de ziekte van Parkinson - is het specifieke mechanisme enigszins onduidelijk.
Wat we wel weten, is dat het in zijn normale vorm alfa-synucleïne belangrijk lijkt te zijn voor het gezond functioneren in cellen.
Er zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat alfa-synucleïne belangrijk is voor de opslag en recycling van neurotransmitters, en het kan ook een rol spelen bij de controle van enzymen die het dopaminegehalte verhogen.
Het effect van cardiolipine is verminderd in hersencellen
Om erachter te komen hoe hersencellen omgaan met verkeerd gevouwen alfa-synucleïne, voerden prof. Ryan en zijn collega's experimenten uit met menselijke stamcellen.
"We dachten," zegt prof. Ryan, "als we beter kunnen begrijpen hoe cellen normaal gesproken alfa-synucleïne vouwen, we dat proces zouden kunnen gebruiken om deze aggregaten op te lossen en de verspreiding van de ziekte te vertragen."
De onderzoekers vergeleken normale stamcellen met die van mensen met de ziekte van Parkinson die een gemuteerde versie van het alfa-synucleïne-gen droegen.
Door deze experimenten ontdekte het team dat alfa-synucleïne zich hecht aan mitochondriën in hersencellen, en dat het cardiolipine in de mitochondriën het eiwit opnieuw vouwt tot niet-toxische vormen, waardoor het proces van alfa-synucleïne-toxiciteit wordt vertraagd.
De wetenschappers ontdekten ook dat de "buffercapaciteit is verminderd" in cellen met de gemuteerde vormen van alfa-synucleïne die leidden tot familiaire ziekte van Parkinson.
De onderzoekers suggereren dus dat het vermogen van cardiolipine om de voortgang van alfa-synucleïne-toxiciteit te vertragen of te stoppen uiteindelijk overweldigd wordt en leidt tot de dood van cellen bij mensen met de ziekte van Parkinson.
Ze geloven dat hun resultaten kunnen leiden tot een nieuw medicijn dat de progressie van de ziekte vertraagt door zich te richten op de rol van cardiolipine bij de vouwing van alfa-synucleïne.
"De hoop is", zegt prof. Ryan, "dat we in staat zullen zijn om motorische gebreken in een diermodel te redden. Het is een grote stap om de oorzaak van deze ziekte te behandelen. "
"Op basis van deze bevinding hebben we nu een beter begrip van waarom zenuwcellen afsterven bij de ziekte van Parkinson en hoe we zouden kunnen ingrijpen."
Prof. Scott D. Ryan
