Hoe longkankercellen zich vermommen om aan chemotherapie te ontsnappen
Nieuw onderzoek heeft de kameleonische vermogens van longkankercellen onthuld: door de eigenschappen van cellen uit andere belangrijke organen over te nemen, kunnen longkankercellen ontsnappen aan chemotherapie. De bevindingen openen wegen voor meer gerichte therapieën.
Longkanker is nu de belangrijkste doodsoorzaak door kanker, zowel wereldwijd als in de Verenigde Staten.
De ziekte heeft ook een van de laagste overlevingspercentages - deels omdat longkankertumoren ofwel vanaf het begin therapieresistent zijn ofwel na verloop van tijd resistentie tegen behandeling ontwikkelen.
Nieuw onderzoek suggereert dat een van de redenen waarom kankercellen aan chemotherapie kunnen ontsnappen, is vanwege hun vermogen om kenmerken van cellen uit naburige organen over te nemen.
Wat meer is, de nieuwe studie - die werd geleid door Purushothama Rao Tata, een assistent-professor celbiologie aan de Duke University School of Medicine in Durham, NC, en gepubliceerd in het tijdschrift Ontwikkelingscel - vindt een genetische mutatie en mechanisme die dit vormveranderingsproces aansturen.
Hoe longkankercellen zichzelf vermommen
Prof. Tata en zijn team analyseerden genetische gegevens uit een grote genetische database, die duizenden monsters verzamelde van 33 verschillende soorten kanker, en profileerden hun genomen.
De onderzoekers concentreerden zich op de zogenaamde niet-kleincellige longkanker, die 80-85 procent van alle gevallen van longkanker uitmaakt.
Bij het analyseren van de genomen van longkankertumoren, ontdekten de wetenschappers dat een groot aantal van hen NKX2-1 ontbeerde. Dit is een gen dat bekend staat om het "vertellen" van cellen om zich specifiek tot een longcel te ontwikkelen.
In plaats daarvan ontdekte het team dat deze cellen genetische eigenschappen hadden die normaal gesproken verband houden met gastro-intestinale organen - zoals de alvleesklier, twaalfvingerige darm en dunne darm - en de slokdarm en lever.
Op basis van deze voorlopige waarnemingen stelden de wetenschappers de hypothese dat het uitschakelen van het NKX2-1-gen ervoor zou zorgen dat longkankercellen hun identiteit zouden verliezen en die van naburige organen zouden overnemen.
Dus de onderzoekers testten deze hypothese in twee verschillende muismodellen. In het eerste geval maakten ze het longweefsel van de knaagdieren leeg van het NKX2-1-gen. Hierdoor veranderde het longweefsel van uiterlijk en, verrassend genoeg, van gedrag.
Een microscopische analyse van het longweefsel onthulde dat het in zijn structuur op maagweefsel begon te lijken en ook spijsverteringsenzymen produceerde.
Dit kan de resistentie tegen chemotherapie verklaren
Vervolgens vroegen Prof. Tata en zijn team zich af wat er zou gebeuren als ze twee oncogenen zouden activeren: SOX2 en KRAS. Het activeren van de eerste leidde tot tumoren die eruit zagen alsof ze in de voorste darm zaten, terwijl het activeren van de laatste tumoren veroorzaakte die eruit zagen alsof ze zich in de midden- en achterste darm zaten.
Samen concluderen de auteurs: "Deze bevindingen tonen aan dat elementen van pathologische tumorplasticiteit een afspiegeling zijn van de normale ontwikkelingsgeschiedenis van organen doordat kankercellen het lot van cellen verwerven dat geassocieerd is met ontwikkelingsgerelateerde naburige organen."
Prof. Tata, die ook lid is van het Duke Cancer Institute, legt uit wat de bevindingen betekenen om te begrijpen hoe longkanker resistentie tegen chemotherapie kan ontwikkelen.
"Kankercellen zullen alles doen wat nodig is om te overleven", legt hij uit. "Bij behandeling met chemotherapie schakelen longcellen enkele van de belangrijkste celregulatoren uit en nemen ze de kenmerken van andere cellen op om weerstand te krijgen."
"Kankerbiologen vermoeden al lang dat kankercellen van vorm zouden kunnen veranderen om chemotherapie te ontwijken en resistentie te krijgen, maar ze kenden de mechanismen achter dergelijke plasticiteit niet."
Prof. Purushothama Rao Tata
"Nu we weten waar we mee te maken hebben bij deze tumoren," voegt hij eraan toe, "kunnen we vooruit denken over de mogelijke paden die deze cellen kunnen nemen en therapieën ontwerpen om ze te blokkeren."
