Parkinson, dementie: is dit de sleutel tot preventieve therapie?
De ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes worden beide gekenmerkt door een verminderde hersenfunctie die verband houdt met neurale dood. Een baanbrekende nieuwe studie heeft aangetoond hoe een hoofdschuldige achter neuronbeschadiging - het alfa-synucleïne-eiwit - de neuronen schaadt.
De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde motoriek en een gevoel van fysiek evenwicht.
De symptomen zijn het gevolg van schade aan en de dood van hersencellen, ook een kenmerk van de neurodegeneratieve ziekte dementie met Lewy-lichaampjes (DLB).
DLB vertoont zowel de verminderde motorische functie van Parkinson als het geheugenverlies en andere soorten cognitieve achteruitgang die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.
Mensen met de ziekte van Parkinson kunnen ook een vorm van dementie ontwikkelen die 'dementie bij de ziekte van Parkinson' wordt genoemd.
Bij al deze ziekten leidt het verkeerd vouwen - gebrekkige structurering - van een eiwit dat ‘alfa-synucleïne’ wordt genoemd, tot de vorming van afzettingen die het gezonde functioneren van hersencellen verstoren.
Meestal vormen deze zich in neuronen die worden aangetroffen in de hippocampus, het hersengebied dat een sleutelrol speelt in leerprocessen, en geheugenvorming en herinnering.
Hoewel bekend is dat verkeerd gevouwen alfa-synucleïne-eiwitaggregaten uiteindelijk leiden tot hersenceldood, en dus tot ernstige verslechtering van verschillende cognitieve functies, hebben onderzoekers tot dusverre de onderliggende mechanismen die tot deze uitkomst leiden niet begrepen.
In een nieuwe studie hebben senior onderzoeker Laura Volpicelli-Daley - die werkt aan de University of Alabama aan de Birmingham School of Medicine - en collega's besloten om naar dat ontbrekende inzicht te zoeken.
Hun paper - die nu in het tijdschrift wordt gepubliceerd Acta Neuropathologica Communications - legt uit welke veranderingen plaatsvinden op cellulair niveau in de hersenen, na de vorming van alfa-synucleïne-aggregaten en vóór neurale dood.
Volpicelli-Daley en haar collega's zijn hoopvol dat hun bevindingen uiteindelijk kunnen leiden tot verbeterde behandelingen die neurale schade die waarschijnlijk tot dementie leidt, kunnen voorkomen of zelfs helpen omkeren.
"Bij de ziekte van Parkinson kunt u levodopa geven om de motoriek te verbeteren; maar er is niets dat de niet-motorische symptomen kan stoppen ”, legt Volpicelli-Daley uit.
In kaart brengen van abnormale neurale veranderingen
In een eerdere studie ontwikkelden Volpicelli-Daley en haar team destijds een experimenteel model van kunstmatige alfa-sinucleïne-afzettingen in vitro, waardoor ze de ontwikkeling van deze aggregaten in hersencellen konden simuleren.
Voor het nieuwe onderzoek pasten de wetenschappers deze techniek toe om alfa-sinucleïne-aggregaten te verkrijgen, die ze vervolgens in de hersencellen van muizen introduceerden.
Vervolgens bestudeerden ze de veranderingen die plaatsvonden in hippocampale neuronen na 7 dagen - een punt waarop de celdood van de hersenen nog niet zal zijn geactiveerd.
In dat stadium waren er hoge niveaus van alfa-synucleïne in de axonen van de hersencellen, de projecties die belast waren met het verzenden van elektrische impulsen die informatie tussen neuronen transporteren.
Wat Volpicelli-Daley en collega's ontdekten, was dat alfa-synucleïne-aggregaten leidden tot vreemde fouten in de 'communicatiemechanismen' van de hippocampale neuronen.
Er was dus abnormale activiteit zowel op de presynaptische (signaaloverdracht) als postsynaptische (signaalontvangende) terminals van hersencellen. En deze veranderingen vonden plaats enige tijd voordat neurodegeneratie, gevolgd door celdood, werd geactiveerd.
"Er is duidelijk iets aan de hand met de neuronen voordat ze doodgaan", merkt Volpicelli-Daley op, en voegt eraan toe: "Er is verhoogde activiteit op de presynaptische terminal, de plaats van het neuron dat chemicaliën afgeeft die neurotransmitters worden genoemd."
'Aan de andere kant', vervolgt ze, 'is er postsynaptisch verminderde activiteit, de plaats van het naburige neuron waar deze vrijgekomen chemicaliën boodschappersystemen activeren', wat 'kan suggereren dat er plasticiteit is in de neuronen, dat wil zeggen de neuronen passen zich aan de verhoogde activiteit aan. "
Dit is geen goed teken, want "Na verloop van tijd kan deze abnormale activiteit uiteindelijk leiden tot de dood van neuronen", legt Volpicelli-Daley uit.
‘Een baanbrekende studie’
Het werk van de onderzoekers houdt echter niet op bij deze ontdekkingen. De senior auteur merkt op dat er meer onderzoek moet worden gedaan naar het (nog steeds mysterieuze) alfa-synucleïne zelf, en de rol die het doorgaans speelt in het functioneren van hersencellen.
"De volgende stap", zegt Volpicelli-Daley, "zal kijken naar hoe alfa-synucleïne de presynaptische activiteit verhoogt en of dit een verlies is van de alfa-synucleïne-functie in dit neuroncompartiment of wordt veroorzaakt door de vorming van toxische alfa-synucleïne-aggregaten. . "
Jeremy Herskowitz, de andere senior onderzoeker in deze studie, suggereert dat het werk van het team een nieuwe mijlpaal vormt in het landschap van het onderzoek naar de ziekte van Parkinson en dementie.
"Dit is een baanbrekende studie en een van de eerste die kritische en voorheen ongrijpbare vragen behandelt over hoe toxische alfa-synucleïne de structuur en fysiologie van geheugenneuronen beïnvloedt."
Jeremy Herskowitz
