Borstkanker: Obesitas kan sommige behandelingen belemmeren
Volgens recent onderzoek onder leiding van het Massachusetts General Hospital in Boston kan zwaarlijvigheid de reden zijn dat sommige kankers resistent worden tegen geneesmiddelen die bedoeld zijn om de vorming van nieuwe bloedvaten te stoppen die de tumorgroei stimuleren.
In een artikel dat nu in het tijdschrift is gepubliceerd Science translationele geneeskunde, leggen de onderzoekers uit hoe zwaarlijvigheid en daaraan gekoppelde moleculaire factoren de resistentie tegen anti-angiogene remmers bij borstkanker kunnen bevorderen.
Anti-angiogene therapie - die is ontworpen om de groei van bloedvaten die tumoren voeden te voorkomen - laat gemengde resultaten zien bij mensen met borstkanker en andere vormen van kanker.
Het is ook algemeen bekend dat obesitas het risico op vele soorten kanker verhoogt, waaronder borstkanker.
De nieuwe studie is de eerste die een verband aantoont tussen deze twee 'observaties'. Het biedt ook enkele moleculaire doelwitten die de respons op behandeling met anti-angiogene remmers kunnen verbeteren.
"Gezamenlijk", legt hoofdonderzoeksauteur Dr. Joao Incio, van de afdeling Radiation Oncology van het Massachusetts General Hospital, uit, "geven onze klinische en preklinische resultaten aan dat obesitas resistentie tegen anti-vasculaire endotheliale groeifactortherapie bij borstkanker stimuleert via de productie van verschillende inflammatoire en pro-angiogene factoren, afhankelijk van het subtype kanker. "
"Het aanpakken van deze resistentiefactoren", vervolgt hij, "kan het gebruik van anti-angiogene therapie bij de behandeling van borstkanker verjongen."
Angiogenese en de remming ervan
Angiogenese is een natuurlijk proces in het lichaam dat bloedvaten herstelt en laat groeien. Sommige chemische signalen stimuleren het proces en sommige chemische signalen remmen het. Niveaus hiervan worden normaal in evenwicht gehouden, zodat bloedvaten alleen worden aangemaakt wanneer en waar dat nodig is.
Deze processen spelen ook een sleutelrol bij kanker. Zonder een speciale bloedtoevoer kunnen tumoren niet groeien en zich verspreiden. Ze doen dit echter omdat ze ook chemische signalen genereren die angiogenese veroorzaken, wat resulteert in de groei van bloedvaten waardoor ze worden gevoed met zuurstof en voedingsstoffen.
Angiogenese-remmers zijn geneesmiddelen die zijn ontworpen om te interfereren met de chemische signalen die betrokken zijn bij angiogenese. Een van deze medicijnen blokkeert de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), een signaalmolecuul dat de groei van nieuwe bloedvaten stimuleert wanneer het zich bindt aan eiwitten op celoppervlakken.
Dr. Incio en zijn collega's ontdekten echter dat obesitas "de resistentie tegen VEGF-remmertherapie bevordert" door chemische signalen in tumoren te veranderen. Ze merken op dat het "interleukine-6 [IL-6] en mogelijk ook fibroblastgroeifactor 2 [FGF-2] in de micro-omgeving van de tumor" verhoogt.
Het team ontdekte ook - met behulp van "muismodellen van kanker met en zonder obesitas" - dat resistentie tegen VEGF-remmers kan worden overwonnen door de "geschikte combinatietherapie" te gebruiken.
Obesitas, anti-VEGF-therapie bij borstkanker
De onderzoekers begonnen hun onderzoek door de resultaten te analyseren van een klinische proef waarin het anti-VEGF-medicijn bevacizumab, met en zonder chemotherapie, werd getest bij 99 mensen met borstkanker.
Veelbelovende resultaten van vroege klinische onderzoeken hadden geleid tot de versnelde goedkeuring van het medicijn voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker in de Verenigde Staten. Maar de goedkeuring werd vervolgens ingetrokken nadat latere studies geen bewijs van voordeel voor de overleving op lange termijn hadden gevonden.
De proef die Dr. Incio en zijn collega's onderzochten, had aangetoond dat bevacizumab slechts een klein percentage van de mensen ten goede kwam.
Toen de onderzoekers de onderzoeksgegevens analyseerden, ontdekten ze dat mensen met een body mass index (BMI) van 25 of hoger - dat wil zeggen, als ze in de categorie met overgewicht of obesitas vielen - grotere tumoren hadden toen ze werden gediagnosticeerd.
Gemiddeld hadden deze mensen tumoren die 33 procent groter waren dan degenen met een BMI van minder dan 25.
Bovendien onthulden weefselmonsters van mensen met meer lichaamsvet dat hun tumoren een kleinere bloedtoevoer hadden, waarvan bekend is dat het de effecten van chemotherapie vermindert.
Nader onderzoek toonde aan dat mensen met een hogere BMI hogere circulerende niveaus van twee moleculen hadden: IL-6, dat ontstekingen bevordert, en FGF-2, dat angiogenese bevordert.
Er waren ook aanwijzingen dat deze factoren aanwezig waren in vetcellen en aangrenzende cellen in de tumoren.
De rol van IL-6 en FGF-2 in muismodellen
In de volgende fase van de studie probeerden de onderzoekers deze bevindingen te bevestigen in muismodellen van borstkanker, zowel met als zonder obesitas. Ze gebruikten twee modellen: een van borstkanker die positief is voor de oestrogeenreceptor (ER) en de andere van triple-negatieve borstkanker.
Ze ontdekten, in het geval van de zwaarlijvige muizen, dat de tumormicro-omgevingen - die veel vetcellen bevatten en een verlaagd zuurstofgehalte hadden - slecht reageerden op anti-VEGF-behandeling. Bovendien verschilden de reacties op moleculair niveau afhankelijk van het subtype van borstkanker.
Bij obese muizen met ER-positieve borstkanker bijvoorbeeld, hadden de vetcellen en sommige soorten immuuncellen hogere niveaus van verschillende pro-inflammatoire en pro-angiogene moleculen, waaronder IL-6.
De onderzoekers ontdekten dat wanneer ze IL-6 blokkeerden in de ER-positieve zwaarlijvige muizen, de reacties van de dieren op anti-VEGF-therapie verbeterden en overeenkwamen met die van de magere muizen.
Zwaarlijvige muizen met triple-negatieve borstkanker vertoonden daarentegen hogere niveaus van FGF-2 maar niet van IL-6. In hun geval verhoogde het blokkeren van FGF-2 hun reactie op de behandeling tot die van de magere muizen.
Het blokkeren van een van die moleculen in magere muizen met beide soorten borstkanker verbeterde hun respons op anti-VEGF-behandeling niet.
"Dit is de eerste studie waarin wordt voorgesteld dat markers zoals de body mass index kunnen helpen om anti-VEGF-therapie te personaliseren, met blokkering van moleculen zoals IL-6 of FGF-2 voor kankerpatiënten met overgewicht of obesitas."
Dr. Joao Incio
De wetenschappers merken op dat er al verschillende remmers van de twee routes beschikbaar zijn. Om bijvoorbeeld FGF-2 in hun experimenten te remmen, gebruikten ze het veelgebruikte diabetesmedicijn metformine, dat veelbelovend is gebleken bij het vertragen van de groei van sommige kankers.
