Dit medicijn kon kanker niet behandelen, maar het zou dementie kunnen verbeteren
Dementie - een overkoepelende term voor verschillende neurodegeneratieve aandoeningen met geheugenverlies en andere vormen van cognitieve stoornissen - is moeilijk te behandelen omdat de oorzaken ervan onbekend blijven. Onderzoekers boeken echter nauwgezette vooruitgang.
Dr. Kenneth Kosik, de Harriman Professor of Neuroscience aan de University of California (UC), Santa Barbara leidde onlangs een team van experts die zich concentreerden op het gebruik van een bekend medicijn om de giftige opbouw van een eiwit genaamd "tau" in de hersenen te behandelen. .
Gewoonlijk spelen tau-eiwitten een rol bij het stabiliseren van microtubuli. Dit zijn elementen van axonen, de "stengels" die neuronen (hersencellen) met elkaar verbinden en hen in staat stellen te communiceren.
Je zou "[tau-eiwitten] kunnen zien als de banden op spoorrails die de sporen van de microtubuli bij elkaar houden", legt Dr. Kosik uit.
Maar misschien als gevolg van een mutatie, vouwen tau-eiwitten soms verkeerd op, wat betekent dat ze plakkerig en slecht oplosbaar worden, waardoor de verbindingen tussen hersencellen verstopt raken.
Deze veranderingen zijn consistent met de ontwikkeling van een vorm van dementie genaamd "frontotemporale dementie", die de temporale en frontale kwabben van de hersenen beïnvloedt, wat resulteert in verminderde emotionele expressie, gedrag en besluitvormingsvermogen.
“Patiënten vertonen aanvankelijk niet veel of geen geheugenproblemen in deze toestand. Ze vertonen de neiging om meer psychiatrische problemen te vertonen, vaak met impulsieve persoonlijkheden waarin ze ongepast gedrag vertonen ”, merkt dr. Kosik op.
Een nieuwe weg voor dementietherapie
In de huidige studie verzamelde het team van Dr. Kosik monsters van huidcellen van individuen die gemuteerde vormen van tau hadden. Vervolgens zetten de wetenschappers deze bemonsterde cellen in het laboratorium om in stamcellen en vervolgens in neuronen, zodat ze konden traceren welke soorten genetische mutaties tau zouden kunnen beïnvloeden.
De bevindingen, die de onderzoekers rapporteren in het tijdschrift Wetenschap Translationele geneeskunde, gaf aan dat drie genen ontregeling vertoonden in tau-mutaties.
Van deze drie genen concentreerde het team zich echter op één - RASD2 - die de activiteit van energieproducerende moleculen, GTPases genaamd, aandrijft.
"Mensen hadden al gesproken over dit gen als mogelijk betrokken bij de ziekte van Huntington, wat een andere neurodegeneratieve ziekte is", legt Dr. Kosik uit, eraan toevoegend dat RASD2 en een ander soortgelijk gen genaamd RAS hebben veel aandacht getrokken van onderzoekers omdat ze lijken te reageren op medicijnen.
"Er zijn medicijnen of potentiële medicijnen of kleine moleculen die de niveaus van dit gen kunnen beïnvloeden", merkt Dr. Kosik op.
Tijdens het studeren RASD2, waren de onderzoekers geïntrigeerd door een GTPase genaamd RHES, waarvoor dit gen codeert. Hoewel de activiteit van RHES als eiwit de gebruikelijke focus van onderzoeken is, was het team geïnteresseerd in andere aspecten van deze GTPase.
"Waar we ons uiteindelijk op concentreerden, was het feit dat dit eiwit en alle leden van zijn familie op een zeer interessante manier aan het celmembraan zijn gehecht", zegt dr. Kosik.
RHES, legt hij uit, hecht zich aan de binnenkant van celmembranen via een koolstofketen die bekend staat als een 'farnesylgroep'. Wetenschappers noemen het hechtingsproces 'farnesylering'.
Werken met een bestaand medicijn
"Er is een enzym genaamd farnesyltransferase dat dit eiwit, RHES, opneemt en aan het membraan hecht, en we besloten ons op die reactie te concentreren", zegt Dr. Kosik, die toegeeft dat "het een beetje een sprong was naar ga in de richting. "
Eerder onderzoek naar farnesyltransferase was gericht op het verstoren van farnesylering, met de hypothese dat deze actie kankertumoren zou kunnen helpen behandelen. In feite "blijkt dat de geneesmiddelen in deze categorie, farnesyltransferaseremmers genaamd, op mensen zijn getest", legt Dr. Kosik uit.
Hij merkt op dat deze medicijnen "veilig" zijn, hoewel "ze niet werkten bij kanker." Kunnen de farnesyltransferaseremmers echter werken als een behandeling voor dementie? Dat is wat de onderzoekers van UC Santa Barbara wilden vaststellen.
Ze testten een medicijn dat was mislukt als kankerbehandeling - Lonafarnib - in muismodellen van dementie, en deze poging was veelbelovend. De muizen die na 10 weken grillig gedrag vertoonden, gedroegen zich normaal na 20 weken.
Toen ze de hersenen van de knaagdieren scanden, ontdekten de wetenschappers dat het medicijn ontstekingen en weefselschade in de hersenen had gestopt. Het had ook het aantal tau-klitten sterk verminderd - deze plakkerige opeenhopingen waren in feite bijna verdwenen in de hippocampus, het gebied van de hersenen dat de belangrijkste rol speelt bij het herinneren van herinneringen.
“Het medicijn is erg interessant. Het lijkt een selectief effect te hebben op alleen de vormen van tau die vatbaar zijn voor het vormen van neurofibrillaire klitten ”, merkt Dr. Kosik op.
Veelbelovend maar momenteel verboden terrein
Om ervoor te zorgen dat Lonafarnib handelde door gefarnesyleerde RHES aan te vallen, keken de onderzoekers naar een andere reeks muismodellen van dementie waarin ze een gen activeerden dat de productie van RHES blokkeert.
In dit geval verbeterde het gedrag van de muizen op dezelfde manier als bij behandeling met Lonafarnib, wat bewijst dat de werking van het medicijn op gefarnesyleerde RHES verantwoordelijk is voor de voordelen ervan.
"Dit doet ons beginnen te denken dat, hoewel het medicijn inderdaad een algemene farnesyltransferaseremmer is, een manier waarop het werkt, is door zich specifiek te richten op de farnesylering van RHES. En gelukkig zijn de andere remmingen van farnesyl die het ook veroorzaakt niet giftig. "
Dr. Kenneth Kosik
Nu zijn de wetenschappers van UC Santa Barbara geïnteresseerd om hun onderzoek naar de volgende stap te brengen en willen ze de eerste klinische onderzoeken met menselijke vrijwilligers organiseren.
De eerste stap vanaf hier, legt het team uit, zou zijn om ervoor te zorgen dat het medicijn het menselijk brein kan binnendringen en zijn doel kan bereiken: gefarnesyleerde RHES in neuronen.
De onderzoekers staan echter al voor een groot obstakel omdat de makers van Lonafarnib het medicijn momenteel testen voor een andere indicatie, namelijk als behandeling voor een genetische aandoening genaamd progeria.
Lonafarnib is dus verboden terrein totdat de resultaten van deze studie binnenkomen en het medicijn zijn goedkeuring krijgt. "Het is een grote uitdaging", geeft Dr. Kosik toe.
