Hartfalen: een nieuw medicijn kan de ziekte stoppen en de hartfunctie verbeteren
Hartfalen treedt op wanneer het hart zijn vermogen verliest om bloed effectief te pompen. De huidige behandelingen kunnen de verergering van de ziekte vertragen of stoppen, maar ze kunnen er geen achteruitgang van maken. Nu hebben wetenschappers een molecuul ontworpen dat niet alleen hartfalen kan beteugelen, maar ook het pompvermogen van het hart kan verbeteren.
De onderzoekers in Brazilië en de Verenigde Staten die het experimentele medicijn hebben ontwikkeld en getest, hebben het 'SAMβA' genoemd, wat een afkorting is van 'selectieve antagonist van mitofusine 1-β2PKC-associatie'.
Toen de onderzoekers het aan ratten met hartfalen gaven, stopte het molecuul niet alleen de voortgang van de ziekte, maar verminderde het ook de ernst ervan door het vermogen van de hartspier om samen te trekken te verbeteren.
Het journaal Nature Communications heeft nu een paper gepubliceerd over hoe de onderzoekers SAMβA ontwikkelden en testten op hartcellen en knaagdiermodellen van hartfalen.
"De medicijnen die momenteel worden gebruikt", zegt Julio C. B. Ferreira, een professor aan het Biomedical Science Institute van de Universiteit van São Paulo in Brazilië, "stoppen [de] progressie van de ziekte, maar laten deze nooit achteruitgaan."
SAMβA werkt door een specifieke interactie te blokkeren tussen de eiwitten mitofusine 1 (Mfn1) en beta II-proteïnekinase C (β2PKC) waarvan de associatie mitochondriën in hartspiercellen schaadt, waardoor de cellen afsterven. Mitochondriën zijn kleine compartimenten in cellichamen die ervoor zorgen dat de chemische energie die cellen nodig hebben om te functioneren en te leven.
"We toonden aan dat we door het reguleren van deze specifieke interactie zowel [de] progressie konden stoppen als de ziekte naar een minder ernstig stadium terug kunnen brengen", legt prof. Ferreira uit.
Hartfalen en oorzaken
Volgens de meest recente cijfers van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) waren er in 2016 ongeveer 5,7 miljoen mensen in de Verenigde Staten met hartfalen.
De organen en weefsels van het lichaam hebben een constante toevoer van zuurstof- en voedingsstoffenrijk bloed nodig om te kunnen functioneren en gezond te blijven.
Hartfalen ontstaat wanneer het vermogen van het hart om bloed te pompen niet overeenkomt met de behoeften van het lichaam.
In een gezond hart trekt de hartspier samen en pompt vers zuurstofrijk bloed in de aorta vanwaar het naar de rest van het lichaam gaat.
Bij een persoon met hartfalen is de hartspier zwak of beschadigd en trekt deze niet volledig samen, waardoor er wat bloed in het orgel achterblijft.
Mensen met hartfalen voelen zich vaak moe en vermoeid en kunnen kortademig worden tijdens hun dagelijkse leven. Ze kunnen ook moeite hebben om te ademen als ze liggen, en ze kunnen zwaarder worden door zwelling in de buik, enkels, voeten of benen.
De meest voorkomende oorzaken van hartfalen zijn ziekten en aandoeningen die het hart verzwakken of beschadigen. Deze omvatten coronaire hartziekte, hartaanvallen, hoge bloeddruk en diabetes.
SAMβA ‘is selectief’
Falende harten produceren te veel het eiwit β2PKC. Eerder werk van enkele onderzoekers in Brazilië had aangetoond dat het blokkeren van het eiwit de hartfunctie verbeterde bij mensen met hartfalen.
Hoewel de β2PKC-remmer die ze gebruikten de hartfunctie verbeterde, stopte het ook dat het eiwit andere dingen deed die het hart helpen.
Wat de nieuwe studie laat zien, is dat SAMβA "selectiever is". Het blokkeert slechts één specifieke interactie, en dat is degene die β2PKC heeft met Mfn1 - degene die de functie van mitochondriën beïnvloedt. Het heeft geen invloed op de andere interacties van β2PKC.
Om dit aan te tonen, voerde het team een reeks tests uit op cellen, knaagdieren en hartweefselmonsters van mensen met hartfalen.
Het onthult dat β2PKC zich ophoopt op de buitenwand van mitochondriën en chemisch de functie van Mfn1 verandert door er een fosfaatgroep aan toe te voegen. Dit leidt tot "opeenhoping van gefragmenteerde en disfunctionele mitochondriën bij hartfalen", merken de auteurs van het onderzoek op.
Wetenschappers noemen het proces waardoor β2PKC Mfn1-fosforylering verandert, en het is een van de "meest voorkomende" mechanismen in cellen voor het veranderen van de functie van eiwitten.
Het team experimenteerde met verschillende verbindingen om kandidaat-moleculen te vinden die deze interactie tussen β2PKC en Mfn1 zouden kunnen blokkeren om de daaruit voortvloeiende schade aan mitochondriën te voorkomen.
Ze identificeerden zes moleculen die de β2PKC-Mfn1-interactie konden blokkeren, maar hiervan deed alleen SAMβA het op een manier die de andere interacties van β2PKC niet beïnvloedde.
Tests met menselijke hartcellen toonden aan dat SAMβA, net als de medicijnen die al worden gebruikt voor de behandeling van hartfalen, de progressie van de ziekte kan afremmen.
In tegenstelling tot conventionele behandelingen, waarvan er veel al bestaan sinds de jaren tachtig, ging SAMβA nog een stap verder: het verbeterde het vermogen van hartcellen om samen te trekken, wat essentieel is voor het effectief rondpompen van bloed.
De onderzoekers zagen dat SAMβA ook een marker van oxidatieve stress in de hartcellen verminderde. Oxidatieve stress kan celdood veroorzaken als de cel zich er niet tegen kan verdedigen.
In een laatste reeks tests veroorzaakte het team hartfalen bij ratten door een hartaanval uit te lokken. In tegenstelling tot de ratten die een placebo kregen, vertoonden degenen die SAMβA kregen geen tekenen van hartfalen en vertoonden ze een verbetering van de hartfunctie.
Om vooruitgang te boeken in de richting van een klinische behandeling, moeten andere teams het molecuul nu onafhankelijk testen. Het is ook nodig om de compatibiliteit ervan met andere geneesmiddelen voor hartfalen te controleren.
“Validatie en reproductie van onze bevindingen door andere groepen zijn cruciaal voor het ontwikkelingsproces van SAMβA voor gebruik bij de behandeling van hartfalen. Hiervoor zoeken we partners in de private en publieke sector. ”
Prof. Julio C. B. Ferreira
